Immuntherapie in der Kinderklinik

Die Abteilung I der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin beschäftigt sich bereits seit einigen Jahren damit, Immuntherapien gegen Krebserkrankungen zu entwickeln und auch klinisch einsetzbar zu machen. Unter Immuntherapie versteht man alle Ansätze, die darauf abzielen, das eigene Immunsystem - oder nach einer allogenen Stammzelltransplantation - das vom Spender stammende Immunsystem besser wirksam gegen noch verbliebene Krebs- oder Leukämiezellen zu machen. Zudem gehören Ansätze dazu, die einem Rückfall vorbeugen sollen.

Hierzu gibt es mehrere grundsätzliche Möglichkeiten. Erstens können bereits vorhandene Zellen des Immunsystem stimuliert und aktiviert werden, damit sie bösartige Zellen besser zerstören, oder es werden zusätzliche Immunzellen des Spenders übertragen, wie natürliche Killerzellen (NK-Zellen) oder T-Zellen.

Zweitens können speziell produzierte Antikörper (große Eiweißmoleküle) verabreicht werden, die spezifisch an bestimmte Strukturen von bösartigen Zellen anbinden und dadurch eine Brücke zwischen diesen und zirkulierenden Immunzellen bilden. Auch dadurch kann es gelingen, Krebszellen zu zerstören. Verschiedene solcher Antikörper sind bereits im klinischen Einsatz, allerdings gibt es bei weitem nicht für alle Erkrankungen solche passenden Antikörper. Zusätzlich zu den Produkten der großen Pharmaunternehmen konnten wir in den letzten Jahren unter maßgeblicher Hilfe des Fördervereins für krebskranke Kinder und der Aktion Erna einen passgenauen Antikörper für unsere  Patienten mit  einer kindlichen Form der akuten lymphatischen Leukämie der B-Zellreihe selbst produzieren, testen und in Einzelfällen auch bei besonders gefährdeten Patienten erfolgreich einsetzen.  Durch die Hilfe des Fördervereins konnte diese Arbeit den Weg frei machen für eine kommende klinische Studie, um auch in Zukunft eine solche Therapie anbieten zu können.

Drittens gibt es seit wenigen Jahren die Möglichkeit, Zellen des Immunsystems genetisch so zu verändern, dass sie bestimmte Strukturen auf Krebszellen auch ohne zusätzliche Antikörper erkennen und diese danach zerstören können. Es handelt sich um die chimeric antigen receptor T cells, die sogenannten CAR T-Zellen. Auch hier stehen wir noch am Anfang, denn es existieren bisher nur für bestimmte Leukämien und Lymphome solche CAR T Zellen. Sicherlich aber wird in den nächsten Jahren eine zügige Entwicklung auf diesem Gebiet zu erwarten sein, an der wir uns ebenfalls maßgeblich beteiligen.

Viertens besteht die Möglichkeit, eine möglichst langfristige Immunität gegen Krebserkrankungen zu erzeugen, und zwar durch eine Impfung gegen die jeweiligen Tumorzellen des betreffenden Patienten. Und damit sind wir zum eigentlichen Thema dieses Artikels gelangt.

Während die zuvor beschriebenen Möglichkeiten Tumorzellen zügig eliminieren sollen, zielt eine Impfung darauf ab, eine langfristige Wirkung des Immunsystems zu erzeugen, die vor allem einen Rückfall verhindern soll. Wie bei einer Impfung zum Beispiel gegen Mumps, Masern oder Röteln sollen spezielle Immunzellen entstehen, die eine Wächterfunktion übernehmen, also möglichst lange im Körper bleiben und den Ausbruch der betreffenden Erkrankung verhindern.
Wir untersuchen im Rahmen einer derzeit laufenden klinischen Studie zur patientenindividuellen Peptidvakzinierung (iVac-ALL).die Fragestellung, ob eine  spezifische Impfung gegen Leukämiezellen eines jeden Patienten eine entsprechende Reaktion des Immunsystems hervorruft und ob damit das Risiko eines Rückfalls vermindert werden kann.

Diese Studie prüft die Durchführbarkeit einer Impfung (Vakzinierung) gegen Tumorerkrankungen mittels eines für jeden Patienten individuell hergestellten Impfstoffes. Hierzu werden Mutationen identifiziert, die nur im Erbgut der jeweiligen Tumorzellen vorkommen, nicht aber in gesundem Gewebe des Patienten. Diese Mutationen führen zur Produktion von nicht normalen Proteinen oder Peptiden in den Tumorzellen, welche auch auf deren Oberfläche erscheinen. Mit der Impfung werden solche Peptide aktiv dem Immunsystem vorgeführt, so dass dieses dafür sensibilisiert wird und im Idealfall Tumorzellen bekämpfen kann. In unsere Studie werden Patienten mit einem zweiten oder höheren Rezidiv einer akuten lymphatischen Leukämie aufgenommen sowie Patienten mit einem Rezidiv nach vorangegangener Stammzelltransplantation. 

Ziel der Studie ist es, die Durchführbarkeit, Sicherheit und Effektivität dieses Ansatzes nachzuweisen. Letztendlich wollen wir damit die Gefahr eines Rückfalls bei Hochrisikopatienten reduzieren. 

Diese prospektive Studie läuft seit 3 Jahren und wird bis Ende dieses Jahres vom Deutschen Konsortium für translationale Krebstherapien (DKTK) und damit vom Bundesministerium für Bildung und Forschung finanziert. Die Herstellung des Impfstoffes ist sehr kostspielig und aufwändig, da sämtliche Vorgaben des Arzneimittelgesetzes eingehalten werden müssen. Im Gegensatz zu vielen anderen Studien wird die Produktion komplett innerhalb der Universität durchgeführt.
Insgesamt sollen 15 Patienten vakziniert werden. Bislang wurde der Impfstoff für 9 Patienten hergestellt, für die fehlenden 6 Patienten wird dies bis November 2019 geschehen. Insgesamt sind bisher 8 Patienten vakziniert worden. 

Es konnte bereits gezeigt werden, dass für alle Patienten ein ganz individueller Impfstoff herstellbar war, der nur für den betreffenden Patienten verwendbar ist. Des weiteren traten bisher keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Bei allen bisher untersuchten Patienten konnte eine Impfantwort in Form von spezifischen T-Zellen in Blutuntersuchungen nachgewiesen werden. Die weitere Beobachtung wird zeigen, ob damit auch längerfristig Rückfälle verhindert werden können.

Der Ansatz mit sogenannten mutierten Peptiden wird weltweit in nur wenigen Studien bisher überprüft. Bei Kindern ist dies die bisher einzige Studie dieser Art. Auch bei den Medien hat dieser Ansatz Interesse geweckt, so dass am 21. Mai dieses Jahres eine Dokumentation darüber im Fachmagazin „Visite“ des NDR im Fernsehen ausgestrahlt wurde. Vorträge und Präsentationen hierzu wurden beim Deutschen Krebskongress in Berlin, beim EBMT Jahresmeeting 2019 in Frankfurt sowie bei der CIMT (Cancer Immunotherapy) gehalten. Der Ausgang der Studie könnte hochrelevant für das weitere Vorgehen in der Behandlung von Kindern mit Tumorerkrankungen sein. Sollte eine Effektivität nachweisbar sein, könnte ein solcher Ansatz nicht nur bei der akuten lymphatischen Leukämie, sondern bei beliebigen Tumorerkrankungen verwendet werden.

Mit den Ergebnissen dieser offiziellen GCP- konformen Studie könnte eine Folgestudie beim BMBF beantragt werden. Eine Kombination der Vakzinierung mit vorheriger CD19 Antikörper-Therapie bei der akuten lymphatischen Leukämie ist möglich und wurde auch bereits mehrfach durchgeführt. Während der CD19- Antikörper eine akute, sofortige Wirkung entfalten kann, jedoch immer wieder verabreicht werden muss, um diese aufrecht zu erhalten, verursacht die Vakzinierung im Idealfall eine bleibende Immunität. Die Abfolge CD19-Antikörpertherapie, dann Vakzinierung könnte eine zunächst sofortige Wirkung mit einer langanhaltenden Immunität kombinieren. 

Autor: Prof. Dr. Peter Lang
 

Immuntherapie an der Tübinger Kinderklinik

Prof. Dr. Peter Lang Stellvertretender ärztlicher Direktor Abteilung I, Bereichsleiter Stammzelltransplantation der Kinderklinik Tübingen

Forschung an der Tübinger Kinderklinik

Schon seit vielen Jahren unterstützen der Förderverein und seine Stiftung die Krebsforschung an der Tübinger Kinderklinik

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